Artykuły
z udziałem dr Ewy Dąbrowskiej

(praca opublikowana w czasopiśmie naukowym po ukraińsku Mediczna Chemija 2001,3,35-38)

Streszczenie: W grupie 8 pacjentów z porfirą późną skórną zastosowano przez okres 2 tygodni dietę bardzo nisko energetyczną (ok. 500 kcal) warzywno – owocową. Przed dietą i po 2 tygodniach zbadano w krwinkach i w osoczu skład kwasów tłuszczowych wielonienasyconych (WNKT) metodą wysokosprawnej chromatografii gazowej (HR – GC). Aktywność enzymów przemian kwasów tłuszczowych oceniono metodą pośrednią, obliczając stosunek kwasu tłuszczowego produktu do prekursora. Grupę kontrolną stanowiło 11 osób zdrowych. Obserwowano tendencję do normalizacji szeregu kwasów tłuszczowych, oraz aktywności enzymów pod wpływem diety, choć istotność statystyczną osiągnęły jedynie dwa kwasy szeregu n – 3 tj. EPA (C 20: 5) i DHA (C 22: 6) w krwinkach. Równocześnie całkowita aktywność desaturaz zarówno dla szeregu n-6, jak i n – 3 uległa po diecie istotnemu wzrostowi, zbliżając się do normy. W osoczu kwasy tłuszczowe zachowywały się mniej charakterystycznie. 2 – tygodniowa kuracja dietą warzywno – owocową u chorych z porfirią wywiera korzystny wpływ na metabolizm WNKT w krwinkach, normalizując zaburzoną ich homeostazę. Uzyskane wyniki być może otworzą nowe perspektywy terapeutyczne porfirii późnej skórnej.

Porfiria póżna skórna (PPS) charakteryzuje się obniżeniem aktywności dekarboksylazy uroporfirynogenu, nadprodukcją porfiryn wraz z ich odkładaniem w wątrobie i w skórze, a także kumulacją żelaza w wątrobie. Ponieważ chorobie tej często towarzyszy uszkodzenie wątroby i skóry dlatego też stanowi ona przedmiot zainteresowania zarówno internistów, jak i dermatologów. Lipidy błon komórkowych zwłaszcza wątroby i skóry stają się często celem ataku wolnych rodników, których generatorem mogą być porfiryny i żelazo [2,17,18] Reakcje te są szczególnie nasilone w przypadku niewydolności obrony antyoksydacyjnej [8] Wiadomo jest, że kwasy tłuszczowe budują błony komórkowe i od ich właściwego składu zależy sprawność funkcjonalna tych błon [16]. Nasze wcześniejsze badania [7] wskazują na niedobory kwasów tłuszczowych wielo nienasyconych u chorych z porfirią. Ponieważ różne czynniki dietetyczne mogą wpływać na profil kwasów tłuszczowych w komórce [15] dlatego też celem obecnej pracy była próba zbadania wpływu diety bardzo nisko energetycznej (ok. 500 kcal) (warzywno – owocowej), na skład kwasów tłuszczowych w błonach komórkowych erytrocytów i w osoczu u chorych z PPS.

Materiał i metody

Badaniami objęto grupę 8 pacjentów (mężczyzn), o średniej wieku 53 lat  u których na podstawie typowych zmian skórnych i zwiększonego wydalania uro- i koproporfiryn z moczem rozpoznano porfirię późną skórną.

U pacjentów zastosowano dietę bardzo nisko energetyczną (ok. 500 kcal), (tabl. 1) opartą na produktach pochodzenia roślinnego głównie warzywach nisko skrobiowych takich jak:  korzeniowe (marchew, burak, seler, rzodkiew, rzepa), krzyżowe (kapusta biała, włoska, pekińska, kalafior, brokuły), liściaste  (sałata,  natka pietruszki, szczypiorek, seler naciowy), cebulowe (cebula, czosnek, por), dyniowate (ogórek kiszony, dynia, kabaczek, psiankowate (pomidor, papryka). Kurację można było urozmaicać spożywaniem owoców niskocukrowych takich jak   jabłka, grejpfruty, czy cytryny.  Potrawy podawano głównie  na surowo jako  surówki, soki, kiszonki,   a także  w postaci gotowanej, jako zupy, leczo  jarzynowe itp. potrawy, które były  przyprawiane jedynie solą i ziołami. W  czasie kuracji zabronione były  wszystkie inne wysoko odżywcze  pokarmy  takie jak np. tłuszcze, ziarna, ziemniaki,   produkty pochodzenia zwierzęcego itp.   Do picia podawano herbaty ziołowe i  wodę mineralną nie gazowaną.  Kurację przeprowadzano przez  okres 2 tygodni.

Wartość odżywczą pokarmów w diecie odczytano z tablic [13], natomiast skład kwasów tłuszczowych oznaczono techniką wysokosprawnej (kapilarnej) chromatografii gazowej HR – GC [High Resolution  – Gas Chromatography) według  Folcha [11] w homogenacie przykładowej całodniowej diety, a także w krwinkach i w osoczu chorych przed dietą i po 2 tygodniach diety bardzo nisko energetycznej, oraz w grupie kontrolnej 11 osób zdrowych przebywających na tradycyjnym żywieniu.

Aktywność poszczególnych enzymów katalizujących wielo nienasycone kwasy tłuszczowe obliczano  metodą pośrednią, jako stosunek kwasów tłuszczowych produktów do prekursora[1].  Badania wykonano w Zakładzie Analizy i Oceny Jakości Żywności na wydziale Chemii  Politechniki Gdańskiej w Polsce. Kierownik: prof. dr hab. Andrzej Stołyhwo.

Wyniki opracowano statystycznie. Istotność różnic wyników weryfikowano testem t – Studenta, odpowiednim dla prób zależnych i niezależnych.

Przemianę niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych ilustruje rycina 1.

Ryc.1. Metabolizm wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (WNKT) szeregu n-6 i n-3 i powstające z nich prostaglandyny (PG) i tromboksan (Tx)

Objaśnienia: Struktura WNKT: pierwsza liczba oznacza ilość atomów węgla w cząsteczce, cyfra po dwukropku oznacza ilość wiązań podwójnych, ostatnia cyfra określa pozycję pierwszego wiązania podwójnego licząc od metylowego końca łańcucha, co determinuje jednocześnie przynależność kwasu tłuszczowego do serii n-6, lub n-3.

Wyniki

W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę diety bardzo nisko energetycznej warzywno – owocowej. Dieta dostarcza energii około 500 kcal, tj. ponad 5 razy mniej w porównaniu z zalecanymi normami żywienia [21] i również około 5 razy mniej białka i węglowodanów. Natomiast proporcja węglowodanów do białka w obu rodzajach żywienia była podobna i wynosiła około 6. Warzywa i owoce posiadają śladowe ilości tłuszczów roślinnych (olejów) i są bez cholesterolu.

Tabela 1. Zawartość energii i składników pokarmowych budulcowych w całodniowej diecie bardzo nisko energetycznej i w zalecanych normach żywienia [21]

W tabeli 2 przedstawiono skład procentowy kwasów tłuszczowych wielonienasyconych oznaczonych w homogenacie całodniowej diety warzywno – owocowej. Wśród tłuszczów roślinnych, które występowały w diecie warzywno – owocowej stwierdzono obecność głównie prekursorów kwasów tłuszczowych rodziny n-6 i n-3 tj. kwasu linolowego LA (18:2) i alfa linolenowego ALA (18:3).

Tabela 2 . Skład procentowy kwasów tłuszczowych wielonienasyconych serii n – 6 i n-3 oznaczonych w homogenacie przykładowej całodobowej diety warzywno – owocowej

Wśród innych kwasów tłuszczowych dominował kwas palmitynowy (C16:0) (22,48%) i stearynowy (C 18:0) (8,22%). Pozostałe kwasy tłuszczowe były obecne w ilościach śladowych.

Jak wynika z tabeli 3 u chorych z PPS większość kwasów tłuszczowych oznaczonych w krwinkach, które były przed dietą  obniżone względem normy, wykazywały po 2 tygodniowej kuracji tendencje wzrostowe, zbliżając się do normy.

Tabl. 3 Skład kwasów tłuszczowych wielonienasyconych u chorych z porfirią przed i po 2 tygodniowej diecie i w grupie kontrolnej

Objaśnienia: Istotność statystyczna różnic przed i po diecie: * p < 0,01,

Były to kwasy zarówno z szeregu n-6 (GLA, DGLA, AA), jak i szeregu n-3 (EPA, DPA i DHA). Jedynie kwas ALA, który był przed dietą niemal dwukrotnie wyższy względem normy – po diecie uległ obniżeniu, także zbliżając się do normy. Istotność statystyczną różnicy (przed i po diecie) uzyskały jedynie dwa kwasy szeregu n-3: EPA (C 20:5) i DHA C 22:6). Natomiast w osoczu nie obserwowano istotnych zmian w składzie WNKT pod wpływem diety.
W tabeli 4 przedstawiono indeksy desaturacji i elongacji, oraz sumę kwasów tłuszczowych 20 – i 22- węglowych, oraz tzw. współczynnik aterogenny (AA/EPA).

Tabl.4. Indeksy desaturacji i elongacji u chorych z porfirią przed i po 2 tygodniach diety bardzo nisko energetycznej i w grupie kontrolnej

Indeksy całkowitej aktywności desaturaz obliczone dla szeregów n-6 i n-3 były niskie przed dietą i po diecie wzrosły istotnie statystycznie, osiągając normę, zaś podwyższone przed dietą indeksy elongaz (DGLA:GLA oraz DPAn3:EPA) uległy obniżeniu (nieistotnemu statystycznie), również zbliżając się do normy. Indeksy desaturazy delta-4 obliczone dla szeregów n-6 i n-3 (DPA:DTA oraz DHA:DPAn3), których aktywność przed dietą niewiele różniła się od normy, po diecie również niewiele się zmieniły. Jedynie aktywność desaturazy delta-5 (AA:DGLA) w krwinkach po diecie przekroczyła normę niemal trzykrotnie. W osoczu stwierdzono istotne obniżenie (w kierunku normy) uprzednio podwyższonego indeksu desaturazy delta-4. W pozostałych przypadkach nie zaobserwowano istotnych zmian.

Omówienie wyników

Uzyskane wyniki wskazują, że u chorych z porfirią późną skórną pod wpływem dwutygodniowej kuracji dietą bardzo niskoenergetyczną warzywno-owocową nastąpiły korzystne zmiany w profilu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza w erytrocytach, natomiast w osoczu zmiany były mniej istotne. Russo i wsp. [19] również podkreślają znaczenie erytrocytów jako najodpowiedniejszego modelu do badania metabolizmu kwasów tłuszczowych. W naszych badaniach u chorych z PPS warunki, w których wiele WNKT w krwinkach było uprzednio obniżonych, uległy po diecie wzrostowi, jednak nie wszystkie osiągnęły istotność statystyczną, prawdopodobnie ze względu na małą liczebność grupy oraz krótki czas trwania kuracji. Jedynie dwa kwasy n-3 – EPA (C 20:5) i DHA (C 22:6) – istotnie wzrosły po diecie, osiągając normę. Ponadto obniżona przed dietą całkowita aktywność desaturaz uległa istotnemu wzrostowi po diecie.

To zaskakujące, że niedobory dotyczyły głównie kwasów n-3, typowo obecnych w tłuszczach rybnych, a w diecie warzywno-owocowej występowały w śladowych ilościach (patrz tabl. 2). Szczególnie interesujące jest spostrzeżenie, że pod wpływem diety restrykcyjnej następuje zróżnicowanie odpowiedzi metabolicznej: obniżenie danego parametru, gdy był wyjściowo podwyższony, i podwyższenie – gdy był niski. Na przykład po diecie obserwowaliśmy równocześnie zwiększenie uprzednio niskiej aktywności desaturaz w krwinkach, obniżenie uprzednio podwyższonej desaturazy delta 4 w osoczu, zwiększenie zbyt niskich ilości kwasów EPA i DHA oraz kwasów 20- i 22-węglowych oraz obniżenie zbyt wysokiego przed dietą współczynnika aterogennego (AA/EPA). W efekcie dieta uruchomiła mechanizmy przywracające równowagę przemian, ponieważ odpowiedź organizmu była zawsze w kierunku normalizacji.

Przyczyny obniżenia aktywności desaturaz u chorych z PPS nie są znane. Desaturaza delta 6 – enzym ograniczający szlak przemian WNKT [10] – może ulec obniżeniu pod wpływem wielu czynników, takich jak starzenie, stres, wysoki cholesterol, nadmiar tłuszczów nasyconych czy ich izomerów trans (margaryny), leki przeciwzapalne, infekcje i alkohol [12]. U naszych chorych obserwowaliśmy współistniejącą infekcję HCV [9], nadużywanie alkoholu i dietę bogatą w tłuszcze zwierzęce, ale prawdopodobnie to starzenie odgrywa kluczową rolę: proces ten wiąże się z represją genów kodujących desaturazy. Restrykcje kaloryczne mogą indukować przeprogramowanie metaboliczne na poziomie genów, m.in. transkrypcje związane z metabolizmem kwasów tłuszczowych i wrażliwością receptorów insuliny [14].

W PPS często występują zaburzenia metabolizmu węglowodanów [3,6], a nasze wcześniejsze dane dowodzą korzystnego wpływu diety restrykcyjnej także w cukrzycy insulinoopornej [5]. Dieta bardzo niskoenergetyczna może więc usprawnić na poziomie genowym cały metabolizm i przywrócić homeostazę. Christophe i wsp. [4] u otyłych kobiet również zaobserwowali wzrost kwasów n-3 we krwi po diecie niskokalorycznej, co sugerowało zwiększenie aktywności desaturazy delta 6, a Tynan i wsp. [20] wykazali, że redukcja energii i jednoczesne zwiększenie PUFA w diecie wpływają nie tylko na utratę masy ciała, ale także na skład kwasów tłuszczowych błon komórkowych.

To, że proste manipulacje dietetyczne mogą przywrócić równowagę przemian kwasów tłuszczowych, otwiera nowe perspektywy w profilaktyce i leczeniu PPS i innych schorzeń.

Wniosek

Kuracja dietą bardzo niskoenergetyczną (warzywno-owocową) wyzwala w organizmie samoregulujące mechanizmy zdolne do przywrócenia do normy rozkojarzonego metabolizmu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych.

Piśmiennictwo

1. Brassi A, Avogaro A, Crepaldi C et al. Short‐term diabetic ketosis alters n-6 polyunsaturated fatty acid content in plasma phospholipids. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1650–1653.

2. Britton RS, Ferrali M, Magiera CJ et al. Increased prooxidant action of hepatic cytosolic low-molecular-weight iron in experimental iron overload. Hepatology. 1990;11:1038–1043.

3. Buruham T, Feanargh RP. Porphyria, diabetes and their relationship. Arch Derm. 1961;83(5):717.

4. Christophe A, Vermeulen A. Effects of weight loss on the fatty acid composition of serum lipids in obese women. Ann Nutr Metab. 1992;36(5–6):336–342.

5. Dąbrowska E. Podstawy żywienia człowieka w starszym wieku. In: Świątecka G, ed. Kardiologia starszego wieku. Via Medica; 1998:433–446.

6. Dąbrowska E. Obecność HCV-RNA a choroby współistniejące z porfirią późną skórną (praca po ukraińsku). Infekcijni Chworobi. 2001;3:11–16.

7. Dąbrowska E. Skład kwasów tłuszczowych krwi u chorych z porfirią późną skórną (praca po ukraińsku).

8. Dąbrowska E. Stan antyoksydacyjny u pacjentów z porfirią późną skórną zakażonych wirusem hepatitis C (praca po ukraińsku). Infekcijni Chworobi. 2000;4:31–34.

9. Dąbrowska E, Jabłońska-Kaszewska I, Falkiewicz B. High prevalence of hepatitis C virus infection in patients with porphyria cutanea tarda in Poland. Clin Exp Dermatol. 1998;23:92–96.

10. Dillon JC. Essential fatty acid metabolism in elderly: effects of dietary manipulation. In: Horisberger M, Bracco V, eds. Lipids in Modern Nutrition. Raven Press; 1987:93–106.

11. Folch J, Lees M, Sloane Stanley GH. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues. J Biol Chem. 1957;226:497–509.

12. Horobin DF. Gamma linolenic acid: an intermediate in essential fatty acid metabolism with potential as an ethical pharmaceutical and as a food. Rev Contemp Pharmacother. 1990;1:1–45.

13. Kunachowicz H, Nadolna I, Iwanow K, Przygoda B. Wartość odżywcza wybranych produktów spożywczych i typowych potraw. PZWL; 1999.

14. Lee CK, Klopp RG, Weindruch R et al. Gene expression profile of aging and its retardation by caloric restriction. Science. 1999;285(5432):1390–1393.

15. Mandon EC, DeGomez Dumm NT, Brenner RR. Effect of high‐carbohydrate and high‐protein diets on microsomal fatty acid composition, “fluidity” and Δ6‐desaturation activity in kidney and lung. Acta Physiol Pharmacol Latinoam. 1988;38:49–58.

16. Mayes PA. Lipids of physiologic significance. In: Murray RK, Mayes PA, Granner DK, Rodwell VW, eds. Harper’s Review of Biochemistry. 22nd ed. Appleton & Lange; 1990:134–145.

17. Pietrangelo A, Gualdi R, Casalgrandi G et al. Molecular and cellular aspects of iron-induced hepatic cirrhosis in rodents. J Clin Invest. 1995;10:1824–1831.

18. Rimington C. Haem biosynthesis and porphyrias: 50 years in retrospect. J Clin Chem Clin Biochem. 1989;27:473–486.

19. Russo C, Olivieri O, Girelli D et al. Increased membrane ratios of metabolite to precursor fatty acid in essential hypertension. Hypertension. 1997;29:1058–1063.

20. Tynan MB, Nicholls DP, Maguire SM et al. Erythrocyte membrane fatty acid composition as a marker of dietary compliance in hyperlipidaemic subjects. Atherosclerosis. 1995;117(2):245–252.

21. Ziemlański Ś. Normy żywienia człowieka – fizjologiczne podstawy. PZWL; 2001.

(praca opublikowana w czasopiśmie naukowym po ukraińsku)

Streszczenie:

Przyczyną porfirii późnej  skórnej (PCT) jest  niedobór wątrobowej dekarboksylazy uroporfirynogenu. Częstym objawem choroby jest sideroza (nadmiar żelaza) wątroby. Usuwanie żelaza przez krwioupusty lub  leczenie  desferoksaminą, która wiąże żelazo – wywołuje czasową remisję. W czasie leczenia zespołu X metabolicznego (często występującego zespołu w PCT) dietą bardzo nisko energetyczną warzywno – owocową obserwowaliśmy korzystny efekt diety. Obecnie badaliśmy wpływ diety bardzo nisko energetycznej stosowanej przez 2 lub 4 tygodnie na wybrane parametry biochemiczne w grupie 23 pacjentów z porfirią późną skórną. Uzyskaliśmy istotne statystycznie obniżenie wysokiej aktywności  aminotransferaz jak również obniżenie podwyższonego poziomu żelaza i ferytyny, a także zmniejszenie wydalania uro – i koproporfiryn w moczu. Wyniki były  korzystniejsze  w przypadku dłuższego okresu stosowania diety. Również nasilenie zmian skórnych znacznie zmniejszyło się w czasie diety.

Wniosek: W badanej grupie pacjentów z porfirią późną skórną zaobserwowaliśmy korzystny wpływ diety bardzo nisko energetycznej warzywno – owocowej  na wybrane parametry biochemiczne.

Porfiria późna skórna (PCT) powstaje u osób predysponowanych genetycznie  u których pod wpływem czynników „spustowych” takich jak alkohol¹³ infekcja wirusem hepatitis C¹⁵ czy  terapia estrogenami³¹może dojść do obniżenia aktywności wątrobowej  dekarboksylazy uropofirynogenu (URO -D).  Blok enzymatyczny wiąże się z nadprodukcją uro- i koproporfiryn, których fotouczulające właściwości są powodem typowych zmian skórnych. Do obrazu choroby należy również  uszkodzenie wątroby, które może przybierać  postać niewielkich zmian zwyrodnieniowych, poprzez  zmiany zapalne, a nawet marskie, czy  nowotworowe.   W przebiegu porfirii stwierdza się także wysoki poziom żelaza we krwi, a także obecność złogów żelaza w komórkach wątroby.  Ponieważ żelazo hamuje aktywność URO-D²² dlatego też  aktualna terapia choroby  koncentruje się głównie na obniżaniu zapasów żelaza przez często powtarzane  upusty krwi ^3,17 lub wlewy desferioksaminy  (chelatowanie żelaza)³³ Wraz z obniżaniem poziomu żelaza – zwiększa się  aktywność URO-D, obniża produkcja porfiryn, co może  doprowadzić do czasowej remisji klinicznej.  Inne metody leczenia takie jak: chlorochina²⁰   cimetydyna¹⁶   interferon¹⁸ , plazmafereza ²⁸, hemoperfuzja⁴  – okazały się  mniej skuteczne. Ponieważ leczenie krwioupustami jest  uciążliwe,  często doprowadza do niedokrwistości, a zaprzestanie leczenia może spowodować nawrót choroby, stąd zrodził się zamiar poszukiwania innych,  alternatywnych metod leczenia. Nasze wcześniejsze, zachęcające wyniki leczenia dietą bardzo nisko energetyczną pacjentów z zespołem X metabolicznym^7,29, który jest także  często spotykanym zespołem w PCT, skłoniły nas do zastosowania tego rodzaju terapii również  u chorych z  PCT.

Celem pracy było zbadanie wpływu diety bardzo nisko kalorycznej warzywno – owocowej   na wydalanie uro- i koproporfiryn,  przemianę żelaza, aktywność transaminaz oraz ciężar ciała u chorych z porfirią późną skórną.

Materiał i metody

Badaniami objęto 23 pacjentów o średniej wieku 53 lat (31 – 73), u których na podstawie zwiększonego wydalania z moczem uro – i koproporfiryn, oraz typowych zmian skórnych rozpoznano porfirię późną skórną. Czas trwania choroby liczony od chwili powstania pierwszych zmian skórnych wynosił średnio 8 lat.

U pacjentów zastosowano kurację dietą bardzo nisko energetyczną, opartą na naturalnych produktach pochodzenia roślinnego – głównie warzywach i  niektórych owocach.

W zależności od czasu trwania kuracji wyodrębniono 2 grupy badanych:

I  grupa (13 kuracji)  – stosowała dietę przez 2 tygodnie,

II grupa  (20 kuracji) –  stosowała dietę  przez 4 tygodnie.

Łącznie przeprowadzono  33 kuracje (17 osób przeprowadziło kurację jednorazowo, 6 osób dwukrotnie, a  1 osoba  czterokrotnie w odstępach  kilkumiesięcznych).

Przed dietą i po diecie określono ciężar ciała i wyliczono wskaźnik masy ciała (BMI): BMI = ciężar ciała (kg) / wzrost (m)²,

Aktywność uszkodzenia wątroby  wyrażono badając aktywność transaminazy alaninowej (AlAt) i asparaginianowej (AspAT) w surowicy.

Stan gospodarki żelazem badano oznaczając  poziom  żelaza w surowicy i  całkowitą zdolność wiązania żelaza (TIBC).

Obliczono też procent wysycenia transferyny wg wzoru:

wysycenie transferyny (%)  =  [stężenie żelaza/  TIBC] x 100. Poziom ferrytyny w surowicy badano metodą immunoenzymatyczną¹⁰ przy użyciu odczynników firmy Abbott Laboratories

Ilość wydalanych uroporfiryn i koproporfiryn w moczu oznaczano metodą Rimingtona³⁰.  

Wyniki opracowano statystycznie. Istotność różnic weryfikowano testem t – Studenta.

Charakterystyka diety:  Kuracja dietą bardzo nisko energetyczną warzywno – owocową polegała na okresowym spożywaniu wyłącznie warzyw nisko skrobiowych, takich jak na przykład   marchew, seler, buraki, kapusta,  cebula, pomidor, papryka, sałata  itp., oraz  niektórych owoców, zwłaszcza niskocukrowych, jak na przykład jabłek, grejpfrutów i cytryn. Warzywa i owoce były podawane w postaci surowej jako surówki,   soki, kiszonki, lub gotowanej (zupy,  warzywa gotowane, duszone, pieczone itp.). Do potraw dodawano zioła i nieco soli. Do picia  podawano wodę mineralna, nie gazowaną , herbaty ziołowe, wywary z warzyw.      W   czasie kuracji spożywanie innych  pokarmów  wysoko odżywczych,  takich  jak np.  kasza, chleb, mięso, ziemniaki, olej, słodkie owoce itp. było zakazane.

W tabeli 1 i 2 przedstawiono zawartość poszczególnych składników w  diecie bardzo nisko energetycznej i   w zalecanych normach żywienia tradycyjnego³⁸, oraz obliczono stosunek składników w  zalecanych normach/ do składników w diecie bardzo nisko energetycznej  i odwrotnie.

Tabela 1.  Zawartość  energii i  składników  pokarmowych budulcowych w całodniowej diecie   bardzo nisko energetycznej  i w  zalecanych normach  żywienia

Dieta  bardzo nisko energetyczna, w porównaniu do  zalecanych norm żywienia dostarcza  ponad 5 razy mniej  energii i białka,  4 razy mniej  węglowodanów i aż 24 razy mniej tłuszczu i jest bez cholesterolu.

Tabela 2.  Zawartość błonnika, składników mineralnych i witamin  w całodniowej diecie  bardzo nisko energetycznej  i  w zalecanych normach  żywienia

Jak wynika z tabeli 2  dieta bardzo nisko energetyczna w porównaniu z  zalecanymi normami żywienia jest bogatsza w błonnik, żelazo, karoten i witaminę C. Niedobór wapnia i magnezu w diecie wyrównywano dodatkiem   0,5 l/dzień   wody   mineralnej „Muszyna” Polska.

W tabeli 3  przedstawiono  badane parametry w dwóch grupach chorych z porfirią:

I grupa: przed i po  2 tygodniach diety i II grupa: przed i po 4 tygodniach diety.

 Tabl. 3. Zachowanie się  ciężaru ciała, oraz badanych parametrów biochemicznych u chorych z PCT przed i po 2, oraz po 4 tygodniach diety bardzo nisko energetycznej

Objaśnienia: BMI = współczynnik masy ciała,   TIBC = całkowita zdolność wiązania żelaza

Istotność statystyczna różnicy przed i po diecie: * p<0,05, ** p<0,01, ***p < 0,001

Zarówno współczynnik masy ciała, jak i niemal wszystkie badane parametry biochemiczne były przed rozpoczęciem diety podwyższone względem normy. Po diecie w obu grupach uzyskano szereg znamiennych różnic. Ciężar ciała obniżył się po 2 tygodniach diety o 3 kg, po 4 tygodniach – o 4,7 kg, a współczynnik masy ciała (BMI) uległ obniżeniu, zbliżając się do normy. W obu grupach uzyskano także istotne obniżenie aktywności transaminazy asparaginianowej (AspAt), poziomu żelaza i ferrytyny w surowicy oraz ilości wydalanych z moczem koproporfiryn. Istotne obniżenie aktywności transaminazy alaninowej oraz poziomu wydalanych uroporfiryn uzyskano dopiero po czterotygodniowej kuracji. Całkowita zdolność wiązania żelaza (TIBC) oraz procent wysycenia transferyny badane przed dietą niewiele różniły się od normy i po diecie również nie uległy istotnym zmianom. Obserwowaliśmy też szybsze gojenie zmian skórnych na grzbietach dłoni – po 4-tygodniowej kuracji pacjenci mieli praktycznie wygojone wszystkie zmiany.

Wyniki i Dyskusja

Niski dowóz energii w pożywieniu okazał się korzystnym czynnikiem terapeutycznym u chorych z porfirią późną skórną, gdyż wiele zaburzeń metabolicznych uległo poprawie. Uzyskane wyniki sugerują istnienie zależności między rodzajem odżywiania a aktywnością uszkodzenia wątroby i gospodarką żelazem. Lützner 25 zaobserwował u pacjenta z porfirią skórną zmniejszenie aktywności transaminaz i poziomu wydalanych z moczem uro- i koproporfiryn pod wpływem kilku-tygodniowej terapii postem leczniczym.

Wzrost aktywności transaminaz świadczy o uszkodzeniu hepatocytów 19. Transaminazy są zwykle obecne w dużych stężeniach w hepatocytach i w przypadku ich uszkodzenia przedostają się do krwi. Choć mechanizm uszkodzenia wątroby w PCT nie jest do końca poznany, prawdopodobną przyczyną są reakcje wolnorodnikowe katalizowane przez żelazo 1. Destrukcyjne działanie żelaza jest szczególnie widoczne przy niewydolności obrony antyoksydacyjnej 5,6. Źródłem dobrze przyswajalnego żelaza w tradycyjnej diecie było mięso.

Kuracja dietą warzywno-owocową łączy wielokierunkowe działania, które mogą chronić wątrobę przed reakcjami wolnorodnikowymi i zapobiegać wzrostowi aktywności transaminaz, gdyż:

1. dieta normalizuje podwyższony poziom żelaza (oksydanta) u chorych z PCT, jak wynika z naszych badań;

2. jest źródłem antyoksydacyjnych witamin 34 (dostarcza kilkakrotnie więcej witaminy C i karotenu niż w zaleceniach) oraz flawonoidów neutralizujących wolne rodniki bezpośrednio 2 lub pośrednio przez chelatowanie jonów żelaza i miedzi 27;

3. jest restrykcyjna kalorycznie, a niedobór energii może hamować produkcję endogennych rodników tlenowych 14 oraz indukować enzymy detoksykujące wolne rodniki 37 i naprawcze DNA 24,36.

Szczególnie interesujące jest obniżenie poziomu żelaza i ferrytyny (markera zapasów żelaza) pod wpływem diety bardzo niskoenergetycznej. Mechanizm wzrostu poziomu żelaza w PCT i jego spadku podczas restrykcji kalorycznych pozostaje nieznany. Warzywa i owoce paradoksalnie dostarczają niemal dwukrotnie więcej żelaza niż tradycyjna dieta.

Jedną z przyczyn może być gorsze wchłanianie żelaza roślinnego ze względu na fityniany w porównaniu z żelazem hemowym 11. Pacjenci w trakcie kuracji warzywnej zaprzestali spożywania mięsa.

Dieta nie obniżyła poziomu żelaza poniżej normy, lecz przywróciła go do prawidłowego zakresu, co sugeruje usprawnienie samoregulacji homeostazy przemiany żelaza na poziomie komórkowym. Metabolizm żelaza zależy od koordynacji jego dowozu, gromadzenia i zużycia dzięki genetycznemu systemowi regulacyjnemu 21.

Aby wywołać remisję, należy usunąć około 3,5 g żelaza z krwi 26. W warunkach fizjologicznych organizm wydala jedynie 0,24–0,6 mg żelaza dziennie 12 (złuszczone nabłonki, żółć, pot). Być może dieta warzywno-owocowa zwiększa wydalanie żelaza z żółcią, ale brakuje badań potwierdzających ten mechanizm. Nadmierny poziom żelaza wiąże się z nadprodukcją uro- i koproporfiryn, gdyż żelazo hamuje uroporfirynogenu dekarboksylazę. Obniżenie żelaza poprawia przemianę porfiryn poprzez aktywację enzymu URO-D 9.

Restrykcje kaloryczne wpływają na przemianę porfiryn – głodówka może wywołać atak ostrej przerywanej porfirii. Welland 35 zaobserwował, że redukcja kalorii o 60–80 % zwiększa wydalanie porfobilinogenu i kwasu delta-aminolewulinowego, natomiast podanie glukozy je hamuje 8. Smith 32 wykazał na modelu zwierzęcym, że głodówka hamuje oksydazę koproporfirynogenu i obniża produkcję protoporfirynogenu. Niedobór protoporfirynogenu może prowadzić do napadu ostrej porfirii, ale tylko u osób predysponowanych genetycznie. U szczurów głodówka zwiększała wydalanie porfiryn 23, natomiast u pacjentów z PCT obserwowaliśmy jego obniżenie; poprawa była proporcjonalna do czasu trwania kuracji. Powtarzanie diety niskoenergetycznej i późniejsze utrzymanie zbilansowanej diety pełnowartościowej pozwala utrwalić uzyskane wyniki.

Wnioski: W grupie chorych z porfirią późną skórną dieta warzywno-owocowa o bardzo niskiej wartości energetycznej korzystnie wpłynęła na wybrane parametry biochemiczne. Ze względu na korzyści kliniczne i ekonomiczne warto rozważyć jej zastosowanie w leczeniu PCT.

Piśmiennictwo

1. Bacon BR, Britton RS: The pathology of hepatic iron overload: a free radical mediated process? Hepatol. 1990, 11, 127–137.

2. Cao G, Sofic E, Prior RL: Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: structure–activity relationship. Free Rad Biol Med 1997, 22, 749–760.

3. Dąbrowska E: Leczenie porfirii późnej skórnej „ferrodeplecją”. Kongr. Pol Tow. Gastroenterol. Gdańsk 1989.

4. Dąbrowska E, Bakuła S, Sztaba-Kania M: Wpływ hemoperfuzji in vitro na surowiczy poziom immunokompleksów i żelaza w porfirii późnej skórnej. Ann Acad Med Gedan 1992, 22, 47–51.

5. Dąbrowska E, Jabłońska-Kaszewska I, Dunikowska A, Małgorzewicz S, Falkiewicz B: Antioxidant status (AS) of porphyria cutanea tarda (PCT) patients. J Hepatol 2000, 32 (suppl. 2): 212.

6. Dąbrowska E, Jabłońska-Kaszewska I, Bielawski K, Małgorzewicz S, Falkiewicz B: Influence of HCV infection on antioxidant status (AS) of porphyria cutanea tarda (PCT) patients. J Hepatol 2000, 32 (suppl. 2): 215.

7. Dąbrowska E, Niewęgłowski T, Łukasiak J, Falkiewicz B: Ocena podstawowych parametrów biochemicznych surowicy krwi i moczu oraz lipidów surowicy u otyłych chorych z metabolicznym zespołem X, leczonych dietą bardzo niskoenergetyczną przez sześć tygodni. Brom Chem Toksykol 1997, XXX, 4, 353–355.

8. De Matteis F: Increased synthesis of L-ascorbic acid caused by drugs which induce porphyria. Biochim Biophys Acta 1964, 82, 641–651.

9. Elder GH: The cutaneous porphyrias. Seminars Dermatol 1990, 9, 63–69.

10. Forman DT, Parker SL: The measurement and interpretation of serum ferritin. Ann Clin Lab Sci 1980, 10, 345–350.

11. Greenberger NJ: Disorders of absorption. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, ed. Wilson et al., 12th International edition 1991, 1252–1268.

12. Green R, Chariton R, Seftel H et al.: Body iron excretion in man. Am J Med 1968, 45, 336–353.

13. Ishak KG, Zimmerman HJ, Ray MB: Alcoholic liver disease: pathologic, pathogenetic and clinical aspects. Alcohol Clin Exp Res 1991, 15 (1), 45–66.

14. Harman D: Free radical theory of aging. Mutation Research 1992, 275, 257–266.

15. Herrero C, Vincente A, Bruguera M et al.: Is hepatitis C virus infection a trigger of porphyria cutanea tarda. Lancet 1993, 341, 788–789.

16. Horie Y, Tanaka K, Okano J et al.: Cimetidine in the treatment of porphyria cutanea tarda. Intern Med 1996, 35 (9), 717–721.

17. Ippen H: Treatment of porphyria cutanea tarda by phlebotomy. Semin Haematol 1977, 14, 253.

18. Okano J, Horie Y, Kawasaki H, Kondo M: Interferon treatment of porphyria cutanea tarda associated with chronic hepatitis type C. Hepato-Gastroenterol 1997, 44, 525–528.

19. Kew MC: Serum aminotransferase concentration as evidence of hepatocellular damage. Lancet 2000, 355, 591–592.

20. Köstler E, Pollack P, Seebacher, Riedel H: Eisenstoffwechsel und Chloroquinphosphattherapie der Porphyria cutanea tarda. Z Hautkrank 1990, 11, 1030–1035.

21. Kuhn LC, Hentze MW: Coordination of cellular iron metabolism by posttranscriptional gene regulation. J Inorg Biochem 1992, 7 (3–4), 183–195.

22. Kushner JP, Steinmuller DP, Lee GR: The role of iron in pathogenesis of porphyria cutanea tarda. II. Inhibition of uroporphyrinogen decarboxylase. J Clin Invest 1979, 56, 661.

23. Lahav M, Schoenfeld N, Epstein O, Greenblat Y, Atsmon A: Effect of prolonged fasting on heme metabolism in the rat. Isr J Med Sci 1984, 20 (3), 191–196.

24. Lipman JM, Turturro A, Hart RW: The influence of dietary restriction on DNA repair in rodents: a preliminary study. Mech Ageing Dev 1989, 48, 135–143.

25. Lützner H: Aktive Diätetik. Porphyrie. Hippokrates Verlag Stuttgart 1993, 225–227.

26. Lundvall O: The effect of phlebotomy in porphyria cutanea tarda. Acta Med Scand 1971, 189, 33.

27. Manach C, Regrat F, Texier O et al.: Bioavailability, metabolism and physiological impact of 4-oxo-flavonoids. Nutrition Res 1996, 16, 517–544.

28. Miyauchi S, Shiraishi S, Miki Y: Small volume plasmapheresis in the management of porphyria cutanea tarda. Arch Dermatol 1983, 119, 752.

29. Niewęgłowski T, Dąbrowska E, Łukasiak J, Falkiewicz B: Wpływ czterotygodniowej diety bardzo niskoenergetycznej na wybrane parametry biochemiczne krwi i moczu oraz lipidy surowicy u chorych z metabolicznym zespołem X i otyłością. Bromat Chem Toksykol 1997, XXX, 4, 349–351.

30. Rimington C: Quantitative determination of porphobilinogen and porphyrins in urine and faeces. Ann Clin Path Broadsheet 1961, 36, 21, 36.

31. Sixel-Dietrich F, Doss M: Hereditary uroporphyrinogen-decarboxylase deficiency predisposing porphyria cutanea tarda in females after contraceptive medication. Gastroenterol 1988, 95 (4), 1119–1120.

32. Smith SG, El-Far MA: The effect of fasting and protein calorie malnutrition on liver porphyrins. Int J Biochem 1980, 12, 979–988.

33. Stockenhuber F, Kurz R, Grimm G et al.: Successful treatment of dialysis-related porphyria cutanea tarda with desferioxamine. Nephron 1990, 55, 321–324.

34. Wang H, Cao G, Prior RL: Total antioxidant capacity of fruits. J Agric Food Chem 1996, 44, 701–705.

35. Welland FH, Hellman EM, Gaddis A et al.: Factors affecting the excretion of porphyrin precursors by patients with acute intermittent porphyria. Metabolism 1964, 13, 232–250.

36. Werarchakul N, Strong R, Wood WG, Richardson A: The effect of ageing and dietary restriction on DNA repair. Exp Cell Res 1989, 181, 197–204.

37. Yu BP, Langenheimer S, Kim JW: Influence of life-prolonging food restriction on membrane lipoperoxidation and antioxidant status. Basic Life Sci 1988, 49, 1067–1073.

38. Ziemlański Ś, Bułhak-Jachymczyk B, Budzuńska-Topolowska J et al.: Normy żywienia dla ludności w Polsce (energia, białko, tłuszcze, witaminy i składniki mineralne). Żyw Człow Met 1994, 21, 303.