(praca opublikowana w czasopiśmie naukowym po ukraińsku)

Streszczenie:

Przyczyną porfirii późnej  skórnej (PCT) jest  niedobór wątrobowej dekarboksylazy uroporfirynogenu. Częstym objawem choroby jest sideroza (nadmiar żelaza) wątroby. Usuwanie żelaza przez krwioupusty lub  leczenie  desferoksaminą, która wiąże żelazo – wywołuje czasową remisję. W czasie leczenia zespołu X metabolicznego (często występującego zespołu w PCT) dietą bardzo nisko energetyczną warzywno – owocową obserwowaliśmy korzystny efekt diety. Obecnie badaliśmy wpływ diety bardzo nisko energetycznej stosowanej przez 2 lub 4 tygodnie na wybrane parametry biochemiczne w grupie 23 pacjentów z porfirią późną skórną. Uzyskaliśmy istotne statystycznie obniżenie wysokiej aktywności  aminotransferaz jak również obniżenie podwyższonego poziomu żelaza i ferytyny, a także zmniejszenie wydalania uro – i koproporfiryn w moczu. Wyniki były  korzystniejsze  w przypadku dłuższego okresu stosowania diety. Również nasilenie zmian skórnych znacznie zmniejszyło się w czasie diety.

Wniosek: W badanej grupie pacjentów z porfirią późną skórną zaobserwowaliśmy korzystny wpływ diety bardzo nisko energetycznej warzywno – owocowej  na wybrane parametry biochemiczne.

Porfiria późna skórna (PCT) powstaje u osób predysponowanych genetycznie  u których pod wpływem czynników „spustowych” takich jak alkohol¹³ infekcja wirusem hepatitis C¹⁵ czy  terapia estrogenami³¹może dojść do obniżenia aktywności wątrobowej  dekarboksylazy uropofirynogenu (URO -D).  Blok enzymatyczny wiąże się z nadprodukcją uro- i koproporfiryn, których fotouczulające właściwości są powodem typowych zmian skórnych. Do obrazu choroby należy również  uszkodzenie wątroby, które może przybierać  postać niewielkich zmian zwyrodnieniowych, poprzez  zmiany zapalne, a nawet marskie, czy  nowotworowe.   W przebiegu porfirii stwierdza się także wysoki poziom żelaza we krwi, a także obecność złogów żelaza w komórkach wątroby.  Ponieważ żelazo hamuje aktywność URO-D²² dlatego też  aktualna terapia choroby  koncentruje się głównie na obniżaniu zapasów żelaza przez często powtarzane  upusty krwi ^3,17 lub wlewy desferioksaminy  (chelatowanie żelaza)³³ Wraz z obniżaniem poziomu żelaza – zwiększa się  aktywność URO-D, obniża produkcja porfiryn, co może  doprowadzić do czasowej remisji klinicznej.  Inne metody leczenia takie jak: chlorochina²⁰   cimetydyna¹⁶   interferon¹⁸ , plazmafereza ²⁸, hemoperfuzja⁴  – okazały się  mniej skuteczne. Ponieważ leczenie krwioupustami jest  uciążliwe,  często doprowadza do niedokrwistości, a zaprzestanie leczenia może spowodować nawrót choroby, stąd zrodził się zamiar poszukiwania innych,  alternatywnych metod leczenia. Nasze wcześniejsze, zachęcające wyniki leczenia dietą bardzo nisko energetyczną pacjentów z zespołem X metabolicznym^7,29, który jest także  często spotykanym zespołem w PCT, skłoniły nas do zastosowania tego rodzaju terapii również  u chorych z  PCT.

Celem pracy było zbadanie wpływu diety bardzo nisko kalorycznej warzywno – owocowej   na wydalanie uro- i koproporfiryn,  przemianę żelaza, aktywność transaminaz oraz ciężar ciała u chorych z porfirią późną skórną.

Materiał i metody

Badaniami objęto 23 pacjentów o średniej wieku 53 lat (31 – 73), u których na podstawie zwiększonego wydalania z moczem uro – i koproporfiryn, oraz typowych zmian skórnych rozpoznano porfirię późną skórną. Czas trwania choroby liczony od chwili powstania pierwszych zmian skórnych wynosił średnio 8 lat.

U pacjentów zastosowano kurację dietą bardzo nisko energetyczną, opartą na naturalnych produktach pochodzenia roślinnego – głównie warzywach i  niektórych owocach.

W zależności od czasu trwania kuracji wyodrębniono 2 grupy badanych:

I  grupa (13 kuracji)  – stosowała dietę przez 2 tygodnie,

II grupa  (20 kuracji) –  stosowała dietę  przez 4 tygodnie.

Łącznie przeprowadzono  33 kuracje (17 osób przeprowadziło kurację jednorazowo, 6 osób dwukrotnie, a  1 osoba  czterokrotnie w odstępach  kilkumiesięcznych).

Przed dietą i po diecie określono ciężar ciała i wyliczono wskaźnik masy ciała (BMI): BMI = ciężar ciała (kg) / wzrost (m)²,

Aktywność uszkodzenia wątroby  wyrażono badając aktywność transaminazy alaninowej (AlAt) i asparaginianowej (AspAT) w surowicy.

Stan gospodarki żelazem badano oznaczając  poziom  żelaza w surowicy i  całkowitą zdolność wiązania żelaza (TIBC).

Obliczono też procent wysycenia transferyny wg wzoru:

wysycenie transferyny (%)  =  [stężenie żelaza/  TIBC] x 100. Poziom ferrytyny w surowicy badano metodą immunoenzymatyczną¹⁰ przy użyciu odczynników firmy Abbott Laboratories

Ilość wydalanych uroporfiryn i koproporfiryn w moczu oznaczano metodą Rimingtona³⁰.  

Wyniki opracowano statystycznie. Istotność różnic weryfikowano testem t – Studenta.

Charakterystyka diety:  Kuracja dietą bardzo nisko energetyczną warzywno – owocową polegała na okresowym spożywaniu wyłącznie warzyw nisko skrobiowych, takich jak na przykład   marchew, seler, buraki, kapusta,  cebula, pomidor, papryka, sałata  itp., oraz  niektórych owoców, zwłaszcza niskocukrowych, jak na przykład jabłek, grejpfrutów i cytryn. Warzywa i owoce były podawane w postaci surowej jako surówki,   soki, kiszonki, lub gotowanej (zupy,  warzywa gotowane, duszone, pieczone itp.). Do potraw dodawano zioła i nieco soli. Do picia  podawano wodę mineralna, nie gazowaną , herbaty ziołowe, wywary z warzyw.      W   czasie kuracji spożywanie innych  pokarmów  wysoko odżywczych,  takich  jak np.  kasza, chleb, mięso, ziemniaki, olej, słodkie owoce itp. było zakazane.

W tabeli 1 i 2 przedstawiono zawartość poszczególnych składników w  diecie bardzo nisko energetycznej i   w zalecanych normach żywienia tradycyjnego³⁸, oraz obliczono stosunek składników w  zalecanych normach/ do składników w diecie bardzo nisko energetycznej  i odwrotnie.

Tabela 1.  Zawartość  energii i  składników  pokarmowych budulcowych w całodniowej diecie   bardzo nisko energetycznej  i w  zalecanych normach  żywienia

 

Dieta  bardzo nisko energetyczna, w porównaniu do  zalecanych norm żywienia dostarcza  ponad 5 razy mniej  energii i białka,  4 razy mniej  węglowodanów i aż 24 razy mniej tłuszczu i jest bez cholesterolu.

Tabela 2.  Zawartość błonnika, składników mineralnych i witamin  w całodniowej diecie  bardzo nisko energetycznej  i  w zalecanych normach  żywienia

 

Jak wynika z tabeli 2  dieta bardzo nisko energetyczna w porównaniu z  zalecanymi normami żywienia jest bogatsza w błonnik, żelazo, karoten i witaminę C. Niedobór wapnia i magnezu w diecie wyrównywano dodatkiem   0,5 l/dzień   wody   mineralnej „Muszyna” Polska.

W tabeli 3  przedstawiono  badane parametry w dwóch grupach chorych z porfirią:

I grupa: przed i po  2 tygodniach diety i II grupa: przed i po 4 tygodniach diety.

 Tabl. 3. Zachowanie się  ciężaru ciała, oraz badanych parametrów biochemicznych u chorych z PCT przed i po 2, oraz po 4 tygodniach diety bardzo nisko energetycznej

 

Objaśnienia: BMI = współczynnik masy ciała,   TIBC = całkowita zdolność wiązania żelaza

Istotność statystyczna różnicy przed i po diecie: * p<0,05, ** p<0,01, ***p < 0,001

Zarówno współczynnik masy ciała, jak i niemal wszystkie badane parametry biochemiczne były przed rozpoczęciem diety podwyższone względem normy. Po diecie w obu grupach uzyskano szereg znamiennych różnic. Ciężar ciała obniżył się po 2 tygodniach diety o 3 kg, po 4 tygodniach – o 4,7 kg, a współczynnik masy ciała (BMI) uległ obniżeniu, zbliżając się do normy. W obu grupach uzyskano także istotne obniżenie aktywności transaminazy asparaginianowej (AspAt), poziomu żelaza i ferrytyny w surowicy oraz ilości wydalanych z moczem koproporfiryn. Istotne obniżenie aktywności transaminazy alaninowej oraz poziomu wydalanych uroporfiryn uzyskano dopiero po czterotygodniowej kuracji. Całkowita zdolność wiązania żelaza (TIBC) oraz procent wysycenia transferyny badane przed dietą niewiele różniły się od normy i po diecie również nie uległy istotnym zmianom. Obserwowaliśmy też szybsze gojenie zmian skórnych na grzbietach dłoni – po 4-tygodniowej kuracji pacjenci mieli praktycznie wygojone wszystkie zmiany.

Wyniki i Dyskusja

Niski dowóz energii w pożywieniu okazał się korzystnym czynnikiem terapeutycznym u chorych z porfirią późną skórną, gdyż wiele zaburzeń metabolicznych uległo poprawie. Uzyskane wyniki sugerują istnienie zależności między rodzajem odżywiania a aktywnością uszkodzenia wątroby i gospodarką żelazem. Lützner 25 zaobserwował u pacjenta z porfirią skórną zmniejszenie aktywności transaminaz i poziomu wydalanych z moczem uro- i koproporfiryn pod wpływem kilku-tygodniowej terapii postem leczniczym.

Wzrost aktywności transaminaz świadczy o uszkodzeniu hepatocytów 19. Transaminazy są zwykle obecne w dużych stężeniach w hepatocytach i w przypadku ich uszkodzenia przedostają się do krwi. Choć mechanizm uszkodzenia wątroby w PCT nie jest do końca poznany, prawdopodobną przyczyną są reakcje wolnorodnikowe katalizowane przez żelazo 1. Destrukcyjne działanie żelaza jest szczególnie widoczne przy niewydolności obrony antyoksydacyjnej 5,6. Źródłem dobrze przyswajalnego żelaza w tradycyjnej diecie było mięso.

Kuracja dietą warzywno-owocową łączy wielokierunkowe działania, które mogą chronić wątrobę przed reakcjami wolnorodnikowymi i zapobiegać wzrostowi aktywności transaminaz, gdyż:

1. dieta normalizuje podwyższony poziom żelaza (oksydanta) u chorych z PCT, jak wynika z naszych badań;

2. jest źródłem antyoksydacyjnych witamin 34 (dostarcza kilkakrotnie więcej witaminy C i karotenu niż w zaleceniach) oraz flawonoidów neutralizujących wolne rodniki bezpośrednio 2 lub pośrednio przez chelatowanie jonów żelaza i miedzi 27;

3. jest restrykcyjna kalorycznie, a niedobór energii może hamować produkcję endogennych rodników tlenowych 14 oraz indukować enzymy detoksykujące wolne rodniki 37 i naprawcze DNA 24,36.

Szczególnie interesujące jest obniżenie poziomu żelaza i ferrytyny (markera zapasów żelaza) pod wpływem diety bardzo niskoenergetycznej. Mechanizm wzrostu poziomu żelaza w PCT i jego spadku podczas restrykcji kalorycznych pozostaje nieznany. Warzywa i owoce paradoksalnie dostarczają niemal dwukrotnie więcej żelaza niż tradycyjna dieta.

Jedną z przyczyn może być gorsze wchłanianie żelaza roślinnego ze względu na fityniany w porównaniu z żelazem hemowym 11. Pacjenci w trakcie kuracji warzywnej zaprzestali spożywania mięsa.

Dieta nie obniżyła poziomu żelaza poniżej normy, lecz przywróciła go do prawidłowego zakresu, co sugeruje usprawnienie samoregulacji homeostazy przemiany żelaza na poziomie komórkowym. Metabolizm żelaza zależy od koordynacji jego dowozu, gromadzenia i zużycia dzięki genetycznemu systemowi regulacyjnemu 21.

Aby wywołać remisję, należy usunąć około 3,5 g żelaza z krwi 26. W warunkach fizjologicznych organizm wydala jedynie 0,24–0,6 mg żelaza dziennie 12 (złuszczone nabłonki, żółć, pot). Być może dieta warzywno-owocowa zwiększa wydalanie żelaza z żółcią, ale brakuje badań potwierdzających ten mechanizm. Nadmierny poziom żelaza wiąże się z nadprodukcją uro- i koproporfiryn, gdyż żelazo hamuje uroporfirynogenu dekarboksylazę. Obniżenie żelaza poprawia przemianę porfiryn poprzez aktywację enzymu URO-D 9.

Restrykcje kaloryczne wpływają na przemianę porfiryn – głodówka może wywołać atak ostrej przerywanej porfirii. Welland 35 zaobserwował, że redukcja kalorii o 60–80 % zwiększa wydalanie porfobilinogenu i kwasu delta-aminolewulinowego, natomiast podanie glukozy je hamuje 8. Smith 32 wykazał na modelu zwierzęcym, że głodówka hamuje oksydazę koproporfirynogenu i obniża produkcję protoporfirynogenu. Niedobór protoporfirynogenu może prowadzić do napadu ostrej porfirii, ale tylko u osób predysponowanych genetycznie. U szczurów głodówka zwiększała wydalanie porfiryn 23, natomiast u pacjentów z PCT obserwowaliśmy jego obniżenie; poprawa była proporcjonalna do czasu trwania kuracji. Powtarzanie diety niskoenergetycznej i późniejsze utrzymanie zbilansowanej diety pełnowartościowej pozwala utrwalić uzyskane wyniki.

Wnioski: W grupie chorych z porfirią późną skórną dieta warzywno-owocowa o bardzo niskiej wartości energetycznej korzystnie wpłynęła na wybrane parametry biochemiczne. Ze względu na korzyści kliniczne i ekonomiczne warto rozważyć jej zastosowanie w leczeniu PCT.

Piśmiennictwo

1. Bacon BR, Britton RS: The pathology of hepatic iron overload: a free radical mediated process? Hepatol. 1990, 11, 127–137.

2. Cao G, Sofic E, Prior RL: Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: structure–activity relationship. Free Rad Biol Med 1997, 22, 749–760.

3. Dąbrowska E: Leczenie porfirii późnej skórnej „ferrodeplecją”. Kongr. Pol Tow. Gastroenterol. Gdańsk 1989.

4. Dąbrowska E, Bakuła S, Sztaba-Kania M: Wpływ hemoperfuzji in vitro na surowiczy poziom immunokompleksów i żelaza w porfirii późnej skórnej. Ann Acad Med Gedan 1992, 22, 47–51.

5. Dąbrowska E, Jabłońska-Kaszewska I, Dunikowska A, Małgorzewicz S, Falkiewicz B: Antioxidant status (AS) of porphyria cutanea tarda (PCT) patients. J Hepatol 2000, 32 (suppl. 2): 212.

6. Dąbrowska E, Jabłońska-Kaszewska I, Bielawski K, Małgorzewicz S, Falkiewicz B: Influence of HCV infection on antioxidant status (AS) of porphyria cutanea tarda (PCT) patients. J Hepatol 2000, 32 (suppl. 2): 215.

7. Dąbrowska E, Niewęgłowski T, Łukasiak J, Falkiewicz B: Ocena podstawowych parametrów biochemicznych surowicy krwi i moczu oraz lipidów surowicy u otyłych chorych z metabolicznym zespołem X, leczonych dietą bardzo niskoenergetyczną przez sześć tygodni. Brom Chem Toksykol 1997, XXX, 4, 353–355.

8. De Matteis F: Increased synthesis of L-ascorbic acid caused by drugs which induce porphyria. Biochim Biophys Acta 1964, 82, 641–651.

9. Elder GH: The cutaneous porphyrias. Seminars Dermatol 1990, 9, 63–69.

10. Forman DT, Parker SL: The measurement and interpretation of serum ferritin. Ann Clin Lab Sci 1980, 10, 345–350.

11. Greenberger NJ: Disorders of absorption. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, ed. Wilson et al., 12th International edition 1991, 1252–1268.

12. Green R, Chariton R, Seftel H et al.: Body iron excretion in man. Am J Med 1968, 45, 336–353.

13. Ishak KG, Zimmerman HJ, Ray MB: Alcoholic liver disease: pathologic, pathogenetic and clinical aspects. Alcohol Clin Exp Res 1991, 15 (1), 45–66.

14. Harman D: Free radical theory of aging. Mutation Research 1992, 275, 257–266.

15. Herrero C, Vincente A, Bruguera M et al.: Is hepatitis C virus infection a trigger of porphyria cutanea tarda. Lancet 1993, 341, 788–789.

16. Horie Y, Tanaka K, Okano J et al.: Cimetidine in the treatment of porphyria cutanea tarda. Intern Med 1996, 35 (9), 717–721.

17. Ippen H: Treatment of porphyria cutanea tarda by phlebotomy. Semin Haematol 1977, 14, 253.

18. Okano J, Horie Y, Kawasaki H, Kondo M: Interferon treatment of porphyria cutanea tarda associated with chronic hepatitis type C. Hepato-Gastroenterol 1997, 44, 525–528.

19. Kew MC: Serum aminotransferase concentration as evidence of hepatocellular damage. Lancet 2000, 355, 591–592.

20. Köstler E, Pollack P, Seebacher, Riedel H: Eisenstoffwechsel und Chloroquinphosphattherapie der Porphyria cutanea tarda. Z Hautkrank 1990, 11, 1030–1035.

21. Kuhn LC, Hentze MW: Coordination of cellular iron metabolism by posttranscriptional gene regulation. J Inorg Biochem 1992, 7 (3–4), 183–195.

22. Kushner JP, Steinmuller DP, Lee GR: The role of iron in pathogenesis of porphyria cutanea tarda. II. Inhibition of uroporphyrinogen decarboxylase. J Clin Invest 1979, 56, 661.

23. Lahav M, Schoenfeld N, Epstein O, Greenblat Y, Atsmon A: Effect of prolonged fasting on heme metabolism in the rat. Isr J Med Sci 1984, 20 (3), 191–196.

24. Lipman JM, Turturro A, Hart RW: The influence of dietary restriction on DNA repair in rodents: a preliminary study. Mech Ageing Dev 1989, 48, 135–143.

25. Lützner H: Aktive Diätetik. Porphyrie. Hippokrates Verlag Stuttgart 1993, 225–227.

26. Lundvall O: The effect of phlebotomy in porphyria cutanea tarda. Acta Med Scand 1971, 189, 33.

27. Manach C, Regrat F, Texier O et al.: Bioavailability, metabolism and physiological impact of 4-oxo-flavonoids. Nutrition Res 1996, 16, 517–544.

28. Miyauchi S, Shiraishi S, Miki Y: Small volume plasmapheresis in the management of porphyria cutanea tarda. Arch Dermatol 1983, 119, 752.

29. Niewęgłowski T, Dąbrowska E, Łukasiak J, Falkiewicz B: Wpływ czterotygodniowej diety bardzo niskoenergetycznej na wybrane parametry biochemiczne krwi i moczu oraz lipidy surowicy u chorych z metabolicznym zespołem X i otyłością. Bromat Chem Toksykol 1997, XXX, 4, 349–351.

30. Rimington C: Quantitative determination of porphobilinogen and porphyrins in urine and faeces. Ann Clin Path Broadsheet 1961, 36, 21, 36.

31. Sixel-Dietrich F, Doss M: Hereditary uroporphyrinogen-decarboxylase deficiency predisposing porphyria cutanea tarda in females after contraceptive medication. Gastroenterol 1988, 95 (4), 1119–1120.

32. Smith SG, El-Far MA: The effect of fasting and protein calorie malnutrition on liver porphyrins. Int J Biochem 1980, 12, 979–988.

33. Stockenhuber F, Kurz R, Grimm G et al.: Successful treatment of dialysis-related porphyria cutanea tarda with desferioxamine. Nephron 1990, 55, 321–324.

34. Wang H, Cao G, Prior RL: Total antioxidant capacity of fruits. J Agric Food Chem 1996, 44, 701–705.

35. Welland FH, Hellman EM, Gaddis A et al.: Factors affecting the excretion of porphyrin precursors by patients with acute intermittent porphyria. Metabolism 1964, 13, 232–250.

36. Werarchakul N, Strong R, Wood WG, Richardson A: The effect of ageing and dietary restriction on DNA repair. Exp Cell Res 1989, 181, 197–204.

37. Yu BP, Langenheimer S, Kim JW: Influence of life-prolonging food restriction on membrane lipoperoxidation and antioxidant status. Basic Life Sci 1988, 49, 1067–1073.

38. Ziemlański Ś, Bułhak-Jachymczyk B, Budzuńska-Topolowska J et al.: Normy żywienia dla ludności w Polsce (energia, białko, tłuszcze, witaminy i składniki mineralne). Żyw Człow Met 1994, 21, 303.